Lisosomas

Lisosomas

Características:

• ·   Son organelos digestivos ricos en enzimas hidrolíticas como proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas y fosfolipasas.
• ·  Representan un compartimento digestivo principal en la célula que degrada macromoléculas derivadas de los mecanismos endocíticos, así como de la célula misma en un proceso conocido como autofagia.
• Las enzimas de un lisosoma comparten una propiedad importante: todas alcanzan su actividad óptima en un pH ácido, por lo que son hidrolasas acidas.
•  El pH óptimo de estas enzimas debajo del pH del compartimiento lisosómico, que se aproxima a 4.6.

Grupos de enzimas:

Lipasas: Grupo de enzimas que hidrolizan esfingolipidos, ésteres de ácidos grasos y Fosfoglicéridos. Ej. Galactosilceraminidasa, esfingomielinasa, lipasa ácida, ceraminidasa y estearasa.

Fosfatasas: Hidrolizan grupos fosfato presentes en ácidos nucleicos, proteínas, lípidos o carbohidratos. Ej. Fosfatasa ácida, esfingo-fosfodiesterasa, fosfolipasas, exonucleasa ácida y nucleotidasa ácida.

Nucleotidasas: Hidrolizan ácidos nucleicos.

Funciones

·         Degradación de materiales que llegan a la célula desde el ambiente extracelular.

·         Muchos organismos unicelulares ingieren partículas de alimento que luego degradan en un lisosoma. Los nutrientes obtenidos pasan por la membrana lisosómica hacia el citosol.

·         Las células fagocíticas funcionan como eliminadores que ingieren los detritos y microorganismos que pudieran ser peligrosos

·         Las bacterias ingeridas casi siempre se desactivan por el pH bajo del lisosoma y luego se someten a la digestión enzimática.

Membrana Lisosómica

Tiene una estructura fosfolipídica inusual que contiene colesterol y un lípido exclusivo denominado ácido lisobifosfatídico.

Las proteínas estructurales de la membrana lisosómica se clasifican en:

·         Proteinas de membrana asociadas con lisosomas (LAMP)

·         Glucoproteínas de membrana lisosómica (LGP)

·         teínas integrales de membrana lisosómica (LIMP).

Las LAMP, LGP y LIMP representan más del 50 %.

Clasificación Funcional

Lisosomas Primarios: Son vesículas que se forman a partir del aparato de Golgi, contienen únicamente hidrolasas ácidas y tienen la propiedad de fusionarse con diversos tipos de vesículas fagocíticas.

Leucocitos: Neutrófilos, eosinofilos y monocitos

Lisosomas Secundarios: Contienen tanto las hidrolasas ácidas como los materiales que van a ser degradados, Son lisosomas primarios fusionados con otras sustancias, de origen interno o externo.

Se distinguen en dos tipos: Vesículas heterofágicas y vacuolas autofágicas.

Vesículas autofágicas

Se piensa que las vesículas autofágicas se forman a partir de membranas del RE que contienen fosfatasa ácida.

Estas membranas envuelven a aquellas partículas que van a ser degradadas.

Inicialmente estas vesículas (autofagosomas) no contienen enzimas lisosomales; a ellas se les fusionan lisosomas, con lo cual se inicia la degradación del contenido de las vesículas autofágicas; estas nuevas vesículas se conocen como autofagolisosomas.

Fagolisosomas

Se les conoce como heterofágicas, para distinguirlas de las autofágicas.

Se encuentran en células fagocíticas profesionales, como: monocitos, macrófagos, células de Kupffer, etc.

Contienen, además de las enzimas lisosomales, partículas ajenas a la célula que han sido capturadas por un proceso de fagocitosis.

La formación del fagolisosoma es un mecanismo de defensa que el organismo posee para eliminar virus, bacterias, parásitos unicelulares, células cancerígenas, partículas microscópicas, etc., que penetran en él por diferentes vías.

Endosomas

Pueden considerarse como orgánulos citoplasmáticos estables o estructuras transitorias formadas como resultado de endocitosis.

Estas vesículas se distinguen por:

1.    Su morfología

2.    Ser menos densas que los lisosomas

3.    Por ser un compartimento ligeramente ácido (pH 6 a 6.2).

Se dividen en:

Endosomas Tempranos:

·         Suelen encontrarse en el citoplasma más periférico

·         Tiene una estructura tubulovesicular

·         Poseen un medio apenas más acido (PH 6,2 a 6,5)

·         Clasifican y reciclan proteínas interiorizadas por vías endociticas.

Endosomas Tardios:

• Suelen posicionarse cerca del aparato de Golgi y del núcleo.
• Posee una estructura más compleja y con frecuencia exhiben membranas internas.

Cuerpos Multivesiculares (MVB)

Se distinguen fácilmente, son vacuolas en las que en su lumen se pueden distinguir vesículas más pequeñas.

Debido a que su pH es ligeramente ácido (pH 5.5 a 6) y contienen hidrolasas ácidas, son considerados como lisosomas secundarios.

Autofagia

·         Principal mecanismo celular por el cual varias proteínas citoplasmáticas, orgánulos o estructuras celulares son degradadas en los lisosomas.

·         Mantiene un equilibrio bien controlado entre las funciones celulares anabólicas y catabólicas

·         Permite que la célula elimine los orgánulos innecesarios o no deseados.

En general la autofagia puede dividirse en tres mecanismos:

•     Macroautofagia: Proceso no especifico en el cual una porción del citoplasma o un orgánulo completo es rodeada por una membrana doble (membrana de aislamiento o fagóforo). Para formar una vesícula secuestrante denominada autofagosoma.

Una vez que autofagosoma se completa, se fusiona con un lisosoma y genera autofagolisosoma, en el cual el organelo encerrado se degrada y los productos de degradación se hacen disponibles para la célula.

•      Microautofagia: Es un proceso no especifico en el cual las proteínas citoplasmáticas son degradadas en un proceso lento y continuo en condiciones fisiológicas normales. Las proteínas citoplasmáticas solubles pequeñas se incorporan dentro de los lisosomas por invaginación de la membrana lisosómica.

•        Autofagia mediada por chaperonas: Es el único proceso selectivo de degradación proteica y requiere la colaboración de chaperonas citosólicas específicas como la proteína chaperona de choque térmico denominada hsc73.

Es responsable de la degradación de aproximadamente el 30% de las proteínas citoplasmáticas en órganos como el hígado y el riñón.

Enzimas lisosomales

Las enzimas lisosomales son glicoproteínas que contienen cadenas glicosídicas unidas a residuos de serina (O-glicosídicas) o de asparagina (N-glicosídicas).

ü  Son sintetizadas en ribosomas adheridos a las membranas del retículo endoplásmico rugoso.

ü  Se sintetizan en el RER y se clasifican en el aparato de Golgi.

Enfermedades Lisosomales

Leucodistrofia metacromática:

La enzima faltante es la arilsulfatasa A. El nombre se refiere a disfunción de sustancia blanca cerebral metacromasia. Es un trastorno genético que empeora lentamente con el tiempo y afecta los nervios, músculos y otros órganos. Se caracteriza por la acumulación de sulfatidos en el SNC y en los riñones, debido a la falta de la enzima unos químicos llamados sulfatidos se acumulan y causan daño al sistema nervioso en particular causan daño a las vainas de mielina que rodean las neuronas.

Síntomas: Demencia, Irritabilidad, Convulsiones e Hipotonía.

Gaucher:

Existe una deficiencia en la enzima Glucocerebrosidasa y la principal sustancia almacenada es el glucocerebrosido. Se debe a la mutación del gen que codifica la producción de la enzima glucocerebrosidasa, enzima glicoproteica lisosomal que cataliza la hidrólisis de glucosilceramida en los lisosomas de los macrófagos.

Síntomas: Dolor de hueso, agrandamiento del bazo, hígado, fatiga, cambios de piel.

Tay- Sachs:

Enfermedad causada por la ausencia de la galactosidasa lisosómica (Hexosaminidasa A) cataliza un paso en la degradación lisosómica de los gangliósidos en las neuronas y la concentración de Gangliosido Gm2 aumenta, que se encuentra dentro de las estructuras laminillares concéntricas en cuerpos residuales de las neuronas que interfiere con la función celular normal.

Síntomas: Sordera, ceguera, hipotonía, retraso mental, irritabilidad, convulsiones.

Gangliosidosis GM₁:

Mutación del gen GLB1. Este gen se encarga de dar instrucciones en el cuerpo para que funcione la enzima galactosidad β GM_1, desempeña un papel muy importante en el cerebro, la enzima se encuentra dentro de los lisosomas y ayuda a romper ciertas moléculas incluido el gangliosido GM1 que es importante para el funcionamiento de las células nerviosas.

Síntomas: Hepatoesplenomegalia, anomalías esqueléticas, convulsiones, discapacidad intelectual.

Fabry:

Trastorno genético del metabolismo de los glicoesfingolípidos, es causada por la deficiencia de la enzima lisosomal alfa galactosidasa A, la cual media el catabolismo de la globosilceramida (G13), produciendo una acumulación de esta en células del endotelio vascular de diferentes órganos como el riñón, corazón, SNC y piel, el depósito progresivo de esto ocasiona que la célula aumente de grosor lo que ocasiona una disminución de la luz vascular.

Síntomas: Opacidad de la córnea, manchas rojas en la piel, cardiopatías.

Síndrome de Hurter (MPS ll):

Su causa se debe a la deficiencia de la enzima alfa-1-iduronidasa, esencial para la degradación de los sulfatos de dermatan y heparan. Al degradarse de forma parcial, grandes moléculas se depositan o almacenan en los lisosomas de las células. Los lisosomas comienzan a hincharse interrumpiendo el funcionamiento normal de la célula y causando daño progresivo de la misma.

Síntomas: Hiperactividad, sordera, aumento en el crecimiento del cabello.

Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS lV):

Es una enfermedad hereditaria, las personas que padecen de esto tienen un déficit de una enzima en particular conocida como arilsulfatasa B (ASB). El propósito de la ASB es descomponer una clase específica de desecho celular, un azúcar complejo denominado glicosaminoglicano, el exceso de este ocasiona acumulación dentro de los órganos del cuerpo, piel, corazón.

Síntomas: Estatura baja, rasgos faciales toscos, córnea opaca.

Artritis Reumatoide:

Causa la destrucción de las membranas lisosomales, con la consecuente liberación de las enzimas y la lisis celular.

Síntomas: La rigidez matutina, que dura por más de 1 hora, es común. Las articulaciones pueden sentirse calientes, sensibles y rígidas cuando no se usan durante una hora, Dolor articular, Dolor torácico al respirar, Resequedad en ojos y boca.

Gota:

El ácido úrico proveniente del catabolismo de las purinas se produce en exceso, provoca la deposición de cristales de urato en las articulaciones.

Síntomas: Articulaciones del dedo gordo del pie, la rodilla o el tobillo, Puede haber fiebre.

Sandhoff:

Deficiencia de la enzima hexosaminidasas A y B, por lo tanto, el producto que se acumula es el gangliosido GM2 y globósido los cuales se encuentran en mayor concentración en el cerebro, ocasionando diversos daños, ya que las células comienzan a hincharse por la acumulación de sustancias.

Krabbe:

Deficiencia de la enzima Galactocerebrosida, y el producto que se ve acumulado en los lisosomas es el galactocerebrósido, ocasionando retraso mental, pérdida de mielina y algunos cambios en el tono muscular de flácido a rígido.

Niemann- Pick:

Deficiencia de la enzima Esfingomielinasa, provocando que se acumule la esfingomielina en los lisosomas del hígado y bazo, ocasionando la hinchazón de estos, así como retraso mental y algunas manchas color rojo fresa en la parte de atrás del ojo.

Aspartilglucosaminuria:

Deficiencia de N-aspartil-beta-glucosaminidasa, provocando que se acumule oligosacáridos N-ligandos afectando al esqueleto, provocando de igual forma retraso del desarrollo psicomotor y hepatomegalia.

α-Manosidosis:

Deficiencia de la enzima α-Manosidasa, por lo que se acumula α-manósidos principalmente en los músculos provocando ciertas discapacidades y debilidades musculares.

Síndrome de Hurler:

Deficiencia de la enzima a-L-iduronidasa, y se acumula el dermatán sulfato, heparán sulfato.

Wolman:

Deficiencia de la enzima lipasa ácida, provocando que se acumule los ésteres de colesterol, triacilgliceroles en diversos órganos mayormente en el hígado, acumulándose la sustancia en los lisosomas y provocan hepatomegalia y distensión abdominal.

Canavan:

Deficiencia de la enzima Aspartoacilasa, provocando la acumulación del ácido N-acetilaspártico.

Danon:

Deficiencia de la enzima LAMP2 (Proteína de membrana asociada lisosómica 2), donde el producto que se ve acumulado en los lisosomas es la presencia de vacuolas autofágicas.