Mitocondria

Mitocondria

Funciones:

• ·         Captación y liberación de iones de calcio
• ·         Síntesis de sustancias
• ·         Generan moléculas de ATP

La membrana mitocondrial interna se subdivide en:

Membrana limitante interna:

·        Dentro de la membrana mitocondrial

·         Importa proteínas mitocondriales

Crestas:

·         Ayudan en la respiración aeróbica

·         Formación de ATP

·         Estos pliegues ayudan a incrementar las áreas de la superficie

Espacio intermembranal:

Es el espacio existente entre la membrana externa e interna, dentro de una mitocondria. Tiene la misma composición que el citoplasma de una célula. Las proteínas del espacio intermembranal son conocidas por su participación en la muerte celular.

Matriz mitocondrial:

Es una mezcla compleja de proteínas y enzimas. 

·         Contiene ribosomas

·         Moléculas de DNA (las mitocondrias tienen su propio material genético)

·         Codifican 24 RNA

Metabolismo oxidativo de la mitocondria

A partir de la glucosa, los primeros pasos en el proceso oxidativo lo llevan a cabo las enzimas de la glucólisis que se encuentran en el citosol. Las reacciones de la glucólisis generan piruvato y NADH en el citosol. En ausencia de oxígeno, el piruvato se reduce por acción del NADH hasta lactato.

Glucólisis

El ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)

Una vez formada, la acetil-CoA ingresa a una vía cíclica, el ciclo del ácido tricarboxílico, en la que se oxida el sustrato y conserva su energía. Excepto por la deshidrogenasa de succinato, que se une con la membrana interna, todas las enzimas del ciclo del TCA residen en la fase soluble de la matriz.

El primer paso del ciclo del TCA es la condensación del grupo acetilo de dos carbonos con un oxaloacetato de cuatro carbonos para formar una molécula de citrato de seis carbonos.

Durante el ciclo se reduce la longitud de la molécula de citrato, un carbono a la vez, lo que regenera la molécula de oxaloacetato de cuatro carbonos que puede condensarse con otra de acetil-CoA. Los dos carbonos que se desprenden durante el ciclo del TCA (que no son los mismos que ingresaron con el grupo acetilo) son los que se oxidan por completo hasta dióxido de carbono.

Durante el ciclo del TCA ocurren cuatro reacciones en las que un par de electrones se transfieren de un sustrato a una coenzima aceptora de electrones. Tres de las reacciones reducen el NAD+ a NADH y una reacción reduce FAD a FADH2.

El catabolismo de los amino ácidos también genera metabolitos del ciclo del TCA que entran a la matriz mediante sistemas de transporte especiales en la membrana mitocondrial interna.

Parece que todas las macromoléculas que proporcionan energía a la célula (polisacáridos, grasas y proteínas) se degradan hasta metabolitos del ciclo del TCA. Por lo tanto, la mitocondria se convierte en el centro de los pasos finales para la conservación de energía, sin importar cuál sea la naturaleza del material inicial.

La importancia de las coenzimas reducidas en la formación de ATP.

Las coenzimas reducidas FADH2 y NADH, que contienen los electrones de alta energía retirados de varios sustratos durante su oxidación.

El NADH también es uno de los productos de la glucólisis (junto con el piruvato). Las mitocondrias no son capaces de importar el NADH formado en el citosol durante la glucólisis.

Los electrones de NADH se usan para reducir un metabolito de bajo peso molecular que puede: 1) entrar a la mitocondria (mediante una vía llamada lanzadera de malato-aspartato) y reducir ahí el NAD+ a NADH o 2) transferir sus electrones a FAD (por una vía llamada lanzadera de glicerol fosfato) para producir FADH2. Ambos mecanismos permiten que los electrones del NADH citosólico ingresen a la cadena mitocondrial de transporte de electrones y se utilicen en la formación de trifosfato de adenosina.

Transporte de lípidos y proteínas en la mitocondria

El piruvato y los ácidos grasos se transportan desde el citosol a las mitocondrias a través de la membrana mitocondria externa y se convierten en acetil coenzima A (acetil CoA) en la matriz mitocondrial por acción de las enzimas del ciclo del ácido cítrico. La célula libera CO2 como desecho metabólico.

La translocasa de la membrana mitocondrial externa (TOM) constituye la vía habitual de entrada de proteínas precursoras codificadas por genes del núcleo celular. Después de atravesar el complejo TOM, las moléculas precursoras siguen distintas vías mitocondriales.

Captación de proteínas en las mitocondrias

Tienen cuatro compartimientos a los cuales pueden llegar las proteínas:

·         OMM

·         IMM

·         Espacio intermembranoso

·         Matriz

Las proteínas mitocondriales tienen una secuencia directriz removible, llamada presecuencia situada en el extremo N de la molécula. La presecuencia comprende varios residuos con carga positiva en una cara de la hélice y residuos hidrófobos en la cara contraria.

Fundamento de la formación de ATP según el mecanismo de cambio de unión.

Transporte de electrones

Los electrones de alta energía relacionados con NADH o FADH2 se transfieren por una serie de portadores específicos de electrones que constituyen la cadena de transporte de electrones (o cadena respiratoria) de la membrana mitocondrial interna.

La CTE se compone de cinco tipos de portadores de electrones unidos a la membrana:

Flavoproteínas: Polipéptido unido con fuerza a uno de dos grupos prostéticos; FAD o FMN cada uno es capaz de aceptar y donar dos electrones y dos protones. Las principales flavoproteínas son la deshidrogenasa de NADH y deshidrogenasa de succinato.

Citocromos: son proteínas que contienen grupos prostéticos hem. El átomo de hierro de un grupo hem presenta una transición reversible entre los estados de oxidación Fe3+y reducción de Fe2+como resultado de la aceptación y pérdida de un solo electrón. Hay tres tipos distintos de citocromo, a, b y c, en la cadena transportadora de electrones que difieren entre sí por las sustituciones dentro del grupo hem.

Tres átomos de cobre: Se localizan dentro de un solo complejo proteico de la membrana mitocondrial interna aceptan y donan un solo electrón cuando alternan entre los estados de oxidación Cu2+y reducción de Cu1+.

La ubiquinona (UC o coenzima Q): es una molécula liposoluble que contiene una cadena hidrófoba larga compuesta de unidades isoprenoides de cinco carbonos. Al igual que las flavoproteínas, cada ubiquinona puede aceptar y donar dos electrones y dos protones.

Las proteínas con hierro y azufre: Son proteínas que contienen hierro en las que los átomos de este metal no se localizan dentro de un grupo hem, sino que están unidos con átomos de azufre inorgánico como parte del centro de hierro-azufre.

Complejos transportadores de electrones

•         COMPLEJO l (Deshidrogenasa de NADH): Puerta de entrada a la CTE. Cataliza la transferencia de un par de electrones del NADH a la ubiquinona para forma ubiquinol.

•         COMPLEJO ll (Deshidrogenasa de Succinato): Está formado por cuatro polipéptidos: dos subunidades hidrófobas que fijan la proteína a la membrana y dos subunidades hidrófilas que comprenden la enzima del TCA. Suministra una vía para alimentar al FAD y la ubiquinona con electrones de baja energía. También tiene un grupo hemo, el cual atrae a los electrones que se han escapado. No se acompaña de translocación de protones

•         COMPLEJO lll (Citocromo bc1): Transferencia de electrones del ubiquinol al citocromo c. Se bombean 4 protones por cada 2 electrones que pasan por el complejo lll. Dos protones provienen de la molécula de ubiquinol que ingreso al complejo y dos se retiran de la matriz como parte de la segunda molécula de ubiquinol.

•     COMPLEJO lV (Oxidasa de citocromo c): Transferencia de electrones del citocromo c reducido al oxígeno. Por cada molécula de  reducida por la oxidasa de citocromo se captan ocho protones de la matriz. 4 protones se consumen en la formación de dos moléculas de agua, los cuatro restantes se liberan en el espacio intermembranal.

Otras funciones de la fuerza protón motriz además de la síntesis de ATP.

1. Promueve la captación de ADP y P i en las mitocondrias a cambio de ATP e H+.
2. Puede usarse como fuente de energía para atraer iones de calcio.
3. Impulsa los eventos que inducen la función mitocondrial.
4. Hace que polipéptidos entren a la mitocondria desde la matriz.

BIOGENÉSIS

Reproducción mitocondrial

La composición de la membrana mitocondrial externa es más parecida a la del retículo endoplásmico, mientras que la interna se parece más a la membrana plasmática de las células procariotas.

Los componentes de la matriz mitocondrial son mucho más semejantes a los del citoplasma de las células procariotas que a los del citoplasma de las células eucariotas.

La cadena transportadora de electrones y la ATP sintetasa de la membrana interna y crestas mitocondriales tienen su equivalente en el mesosoma Bacteriano.

Las mitocondrias de células eucariotas muy diferentes entre sí contienen en su membrana proteínas con antígenos común.

Enfermedades (Mitocondria)

Leber:

LHON está causada por mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt). Todas producen alteraciones en los genes MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6 del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial.

Afecta a ambos ojos simultáneamente o de forma secuencial, con pérdida de visión en el segundo ojo semanas o meses después.

También pueden darse otros signos neurológicos. Estas anomalías se conocen como Leber "plus", e incluyen trastornos motores, distonía, temblor postural y ataxia cerebelosa.

Pearson:

El síndrome de Pearson se caracteriza por una anemia sideroblástica refractaria, vacuolización de los precursores de la médula ósea y disfunción exocrina del páncreas.

Un disturbio mitocondrial congénito, de carácter raro, que se da normalmente como consecuencia de un rearreglo del ADN mitocondrial o también pero menos frecuentemente por causa de mutaciones.

Barth:

El BTHS está causado por mutaciones en el gen TAZ (tafazzin; Xq28) que codifica la aciltransferasa Taz1p implicada en el metabolismo de la cardiolipina, un fosfolípido muy importante de las membranas mitocondriales internas. Lo cual compromete finalmente la estructura mitocondrial o la función de la cadena respiratoria.

Beri- Beri:

Se caracteriza por la deficiencia en la vitamina B1. Existen dos tipos de esta enfermedad: Beri-beri húmedo y Beri-beri seco. El Beri-beri húmedo puede afectar la función cardíaca y, en los casos más extremos, puede ocasionar insuficiencia cardíaca. El Beri-beri seco provoca daños en los nervios y puede ocasionar pérdida de la fuerza muscular y, eventualmente, parálisis muscular. Si no la enfermedad no se detecta ni se trata, puede ocasionar la muerte.

Síndrome de Leigh:

El síndrome de Leigh se puede clasificar en:

ADN mitocondrial o Síndrome de Leigh de transmisión (o herencia) materna

ADN nuclear: causada por una mutación en el ADN nuclear, y sub-dividido de acuerdo al modo de herencia y del gen mutado en la forma con herencia autosómica recesiva y la forma con herencia ligada al cromosoma X.

Síntomas son la falta de succión en los bebés y la pérdida de control de la cabeza y de los movimientos voluntarios. Pérdida de apetito, vómitos, irritabilidad, llanto continúo y convulsiones. Si la enfermedad progresa, los síntomas incluyen debilidad generalizada, falta de tono muscular, espasticidad, trastornos del movimiento, incapacidad para coordinar el equilibrio.

Síndrome de Kearns-Sayre:

El KSS está causado por deleciones de grandes fragmentos de ADN mitocondrial (ADNmt), resultando en la pérdida de genes involucrados en la ruta de señalización de la fosforilación oxidativa. El suplemento con coenzima Q10 ha resultado ser beneficioso en algunos casos.

Síntomas: sordera bilateral neurosensorial, las afectaciones cardiacas, las afectaciones del sistema nervioso central, la miopatía del músculo esquelético, los desórdenes intestinales y endocrinos y el fallo renal.

Melas:

Causada por: mutaciones en el ADN mitocondrial (3243A> G en el gen del ARNt de leucina). Síntomas: cefaleas con vómitos y, en ocasiones, signos de pseudoapoplejía, como confusión, hemiparesia y hemianopsia.

A menudo se producen en pacientes con síntomas crónicos como debilidad muscular, sordera, diabetes, baja estatura, miocardiopatía, retraso en el desarrollo, pérdidas de memoria o trastornos de atención. 

Wolfram:

Herencia: Autosómico recesivo. Gen WFS1. Algunos de los síntomas: diabetes mellitus tipo I, diabetes insípida, atrofia óptica y signos neurológicos, atonia del tracto urinario, ataxia, neuropatía periférica, demencia, problemas psiquiátricos y/o epilepsia.

Hiperamonemia l:

Es el defecto en la falta de la enzima carbamoil fosfato sintetasa I, la cual transforma el amoniaco a carbamoilfosfato. 

Síntomas:
 - NH4 elevado en:
 - Sangre
 - Hígado
 - Orina
 - Vómitos
 - Retraso mental

Hiperamonemia II:

Es el defecto en la falta de la enzima ornitina transcarbamilasa, la cual transforma el carbamoilfosfato a citrulina. Es una enfermedad de herencia ligada al cromosoma X.

Encefalopatía mitocondrial:

Herencia: La mutación 3271T> C del gen ARNt Leu

Síntomas: cefaleas con vómitos y, en ocasiones, signos de pseudoapoplejía, como confusión, hemiparesia y hemianopsia.

A menudo se producen en pacientes con síntomas crónicos como debilidad muscular, sordera, diabetes, baja estatura, miocardiopatía.